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一、
新华社哈尔滨6月2日电(记者杨思琪、王祚)T细胞是人体对抗肿瘤的“主力军”。记者从哈尔滨工业大学获悉,该校生命科学和医学学部黄志伟教授团队取得研究突破,发现一种命名为“4B1”的新型抗体,能在高效激活T细胞杀死肿瘤的同时,仅引发极低的炎症因子释放。这一成果为开发既强效又安全的下一代抗癌药物提供了全新思路,相关论文6月2日发表于国际学术期刊《Vita》。
黄志伟介绍,通过抗体激活T细胞表面的受体复合物,可以启动免疫攻击。早年间,基于此原理开发的抗体药物OKT3曾用于器官移植抗排异,然而,它在强力激活T细胞的同时,会诱发大量炎症因子,导致“细胞因子风暴”。如何在保持强效抗肿瘤活性的同时避免过度炎症反应,成为困扰该领域多年的难题。
黄志伟团队筛选出的4B1抗体,对T细胞受体亲和力很高。团队实验结果显示,4B1刺激T细胞产生颗粒酶B、穿孔素等杀伤分子的能力优于OKT3,在诱导炎症因子方面则更低。这一发现直接挑战了“抗体亲和力越高,炎症因子释放越多”的传统观念。
在荷瘤小鼠实验中,基于4B1制成的双特异性抗体不仅比传统OKT3双抗更能彻底清除肿瘤、显著延长生存期,而且体内引发的系统性炎症因子水平远低于后者。
研究团队通过解析抗体与T细胞受体复合物的三维结构,发现4B1抗体与OKT3抗体有所不同。4B1抗体仅结合T细胞受体复合物的1个亚基,而OKT3结合2个相同的亚基,由此研究发现T细胞“偏向性激活”新范式,即通过靶向特定物理表位,将T细胞的肿瘤杀伤效力与炎症因子释放解偶联。这一突破为开发低毒、高效的双特异性抗体等免疫疗法指明了新方向。
“降低细胞因子风暴,从而可以提高治疗药物的剂量,未来,基于这一原理研发的药物有望提升相关肿瘤、自身免疫疾病治疗的安全性和疗效。”黄志伟说。
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